Nel 1808 Napoleone lo nominò re di Napoli, dopo che il trono sottratto ai Borboni si era reso vacante per la nomina di Giuseppe Bonaparte a re di Spagna.
A Napoli il nuovo re fu ben accolto dalla plebe, che ne apprezzava la bella presenza, il carattere sanguigno, il coraggio fisico, il gusto dello spettacolo e alcuni tentativi di porre riparo alla sua clamorosa miseria - e ovviamente detestato dal clero.
Durante il suo breve regno, Murat fondò, con decreto del 18 novembre 1808, il Corpo degli ingegneri di Ponti e Strade (all'origine della facoltà di Ingegneria a Napoli) ed avviò opere pubbliche di rilievo non solo a Napoli (il ponte della Sanità, via Posillipo, nuovi scavi ad Ercolano, il Campo di Marte ecc.), ma anche nel resto del Regno (bonifica delle paludi a Gioia Tauro, illuminazione pubblica a Reggio di Calabria, progetto del Borgo Nuovo di Bari).
La nobiltà apprezzò le cariche e la riorganizzazione dell'esercito sul modello francese, che offriva belle possibilità di carriera. I letterati apprezzarono la riapertura dell'Accademia Pontaniana e l'istituzione della nuova Accademia reale, e i tecnici l'attenzione data agli studi scientifici e industriali. I più scontenti erano i commercianti, ai quali il blocco imposto ai commerci di Napoli dagli inglesi rovinava gli affari (blocco contro il quale lo stesso Murat tollerava e favoriva il contrabbando, il che costituiva un'ulteriore ragione di favore popolare per lui).

Il giorno 8 agosto 1809 Murat, con decreto n°448, inizia la soppressione degli ordini religiosi nel regno di Napoli ed in particolare dell'ordine dei domenicani, con la conseguente confisca di tutti i loro beni, la conversione dei conventi ad altro uso (spesso militare) e il passaggio delle loro chiese al clero diocesano.

Non va tuttavia sottovalutato il ruolo avuto nel governo del periodo murattiano dalla moglie Carolina, donna intelligente anche se molto ambiziosa.